El diagnóstico de daño hepático crónico es relativamente simple en la mayor parte de los enfermos, particularmente si está descompensado.

Cirrosis hepática de etiología probablemente viral. Su aspecto es indistinguible de una cirrosis alcohólica.

El diagnóstico etiológico, en cambio, ocasionalmente presenta algunas dificultades, que dependen de diversos factores: Con frecuencia el paciente niega el antecedente cuando se trata de alcohol. En otras oportunidades, no existe el antecedente del eventual agente patógeno, como ocurre ocasionalmente con los virus o con el uso de medicamentos. A veces, la naturaleza misma de la enfermedad hace que no existan antecedentes. Es el caso de enfermedades como la hemocromatosis o enfermedad de Wilson, en que la primera manifestación de la enfermedad a menudo es la aparición de una complicación.

Por último, existen casos en que pese a todo no se logra obtener la etiología. Es lo que se denomina cirrosis criptogénica. Independiente de la causa, el estado macroscópico final de una cirrosis de una etiología es indiferenciable al de otra.

Las causas de daño hepático crónico más conocidas son:
1. Alcohol
2. Hepatitis crónica
3. Cirrosis Biliar Primaria
4. Hemocromatosis
5. Colangitis esclerosante
6. Déficit de a 1 Antitripsina
7. Drogas hepatotóxicas
8. Cirrosis Biliar Secundaria
9. Enfermedad de Wilson

Alcohol
Relaciones entre alcohol y daño hepático crónico:

• El alcohol es una droga que ejerce sus efectos en diversos parénquimas.
• La mayoría de los fenómenos patológicos provocados por el alcohol, a menudo se presentan simultáneamente, tienen relación con la cantidad de alcohol ingerido y algunos, con el tiempo de ingesta. Los órganos mas lábiles a la influencia del alcohol, son el sistema nervioso central y el hígado.
• Las alteraciones del sistema nerviosos central se relacionan a los fenómenos psicológicos de adicción y dependencia al alcohol y a algunos compromisos específicos como el sindrome de Wernicke-Korsakoff .
• Hay también descripciones de aumento de tamaño de los ventrículos laterales, con algún grado de ensanchamiento de surcos cerebrales propios de la atrofia cerebral en la tomografía axial de pacientes alcohólicos. Sin embargo, la inferencia de una pérdida de tejido cerebral como resultado directo de la ingesta de alcohol, no ha sido comprobada. De hecho el aumento de tamaño de ventrículos laterales en alcohólicos ha sido descrito como hallazgo asintomático. Así, la atrofia cerebral alcoholica es una entidad que no está claramente definida.

• Entre las diversas etiologías del daño hepático crónico, en casi todo el mundo, el alcohol juega un papel de gran importancia.
• Las evidencias de la relación entre alcohol y daño hepático, son de orden experimental y epidemiológico:

  a. La administración de alcohol a babuinos, provoca la aparición de daño hepático histológico inflamatorio del tipo hepatitis alcohólica y evidencias de cirrosis. Este se constituyó en el primer modelo experimental en que el alcohol fue reconocido como agente causal de la enfermedad hepática, independiente de la dieta. En roedores, la ingesta de alcohol sólo logra la aparición de hígado graso, pero éstos no logran alcanzar los niveles de consumo de alcohol que logra el ser humano, el cuál puede llegar a consumir el 50% de sus calorías totales como alcohol. En ratas como en otras especies, a la ingesta de alcohol se le debe agregar algun déficit dietético para que aparezca la cirrosis.

  b. Numerosas observaciones epidemiológicas indican que disminuciones drásticas del consumo de alcohol, coinciden con disminuciones simultáneas de la mortalidad por cirrosis. Es el caso de la relación entre ambos factores observada en Francia durante la segunda guerra mundial, en los Estados Unidos de Norteamérica durante la prohibición y en casos de caída de las cosechas o alza en los precios de las bebidas alcohólicas.
  

Tasas de muerte global (negro) y por cirrosis (rojo) en Francia. Hay una dramática disminución de la mortalidad por cirrosis durante los años de la 2da guerra mundial. En ese período, el consumo de alcohol disminuyó drásticamente.

Tasas de mortalidad global y por cirrosis hepática en EEUU. En el período que abarca la ley seca, cae esta última.

• Hoy existe consenso para afirmar que la probabilidad de tener un daño hepático crónico por alcohol, se correlaciona directamente con la magnitud de la ingesta: se requiere una ingesta superior a los 60 g/dia en el hombre y la mitad en la mujer para que se provoque un daño hepático.
• La mayor susceptibilidad de las mujeres al daño tiene relación con que éstas alcanzan niveles de alcoholemia superiores frente a una misma dosis, por tener un volumen de distribución menor. La alcohol deshidrogenasa presente en la mucosa gástrica contribuye al metabolismo del alcohol. Esta enzima está reducida en la mucosa gástrica de las mujeres.
• El tiempo de ingesta es importante: en un estudio, ningún enfermo, que bebió mas de 160 g/día por un periodo inferior a 5 años, presentó Hepatitis Alcohólica en tanto que 25 de 50 pacientes con una alta ingesta de más de 20 años, presentaba cirrosis.
• Existe una cierta predisposición al daño hepático, cuya(s) causa(s) aun no se conoce(n): sólo el 15% de los bebedores exagerados, presenta un DHC en la autopsia.
• No tiene trascendencia el tipo de bebidas alcohólicas, importando sólamente la cantidad de alcohol que ellas contienen.
• En la gran mayoría de los pacientes, la alteración anatómica propia de la cirrosis (la fibrosis nodular), está presente junto a la necrosis e inflamación propias de la hepatitis alcohólica.
• Hoy se concibe la enfermedad hepática alcohólica como un contínuo en que los episodios de inflamación provocados por la ingesta exagerada de alcohol, se van insertando en el proceso fibroso que coexiste y progresa en el tiempo. Las observaciones que demuestran simultaneidad entre ingesta y mortalidad por cirrosis, hacen evidente la importancia que pueden tener los episodios inflamatorios agudos en la historia natural de la enfermedad.
• La ingesta reciente de alcohol se transforma así en un factor clave de la mortalidad y la presencia de HA es determinante en la sobrevida.
• Los bebedores intermitentes le dan una oportunidad al hígado para recuperarse y tienen menos riesgo que aquellos que beben en forma contínua.
• La abstinencia se constituye en el instrumento esencial de la mejoría del pronóstico en la enfermedad hepática alcohólica.

Fisiopatología del daño hepático por Alcohol

• La presencia de grasa en el hígado alcohólico, se produce mediante diversos mecanismos según el tipo de ingesta: en la ingesta aguda masiva, la grasa proviene de movilización desde la periferia. En la ingesta crónica y prolongada, la acumulación proviene de un aumento de síntesis y menor degradación de ácidos grasos en el hígado.
  

• Se han postulado algunos mecanismos inmunológicos para explicar la eventual progresión del daño en pacientes que han dejado de beber:

a. la alteración de la inmunidad celular que puede observarse es probablemente secundaria al estado de enfermedad sistémico que representa la cirrosis. Las reacciones inmunológicas que existen son difíciles de interpretar y más bien una consecuencia del daño hepático que una causa de éste.
b. La formación de aductos estables entre proteínas de membrana y acetaldehido, pueden constituir antígenos de membrana que favorezcan la formación de autoanticuerpos.
c. Los cuerpos hialinos de Mallory se han invocado como eventuales neoantígenos. Los resultados iniciales en este sentido, no han sido confirmados.

• Las citokinas que se elevan en la cirrosis, median una gran cantidad de efectos biológicos de las endotoxinas. Esta últimas, aparecen en el líquido ascítico y en sangre periférica de cirróticos muy averiados. provienen del intestino por la incapacidad del sistema retículoendotelial del cirrótico para detoxificarlas y por el aumento de la permeabilidad intestinal. La elevación de citokinas es probablemente responsable de la anorexia, astenia, fiebre, neutrofilia y reducción de la síntesis de albúmina de los enfermos, estimulan tambien la proliferación de fibroblastos y una de ellas activa la producción de colágeno desde los adipocitos o células de Ito.

Histología del daño hepático por alcohol

1. Higado graso. La grasa se acumula preferentemente en la zona centrolobulillar (zona 3 del acino), generalmente es de tipo macrovesicular y en los casos mas graves puede afectar a todo el parénquima.

	Hígado graso Se observa depósito de grasa neutra intracelular de tipo macrovesicular. Obsérvese el desplazamientos de los núcleos hacia la periferia de los hepatocitos (flechas).
Esquema del acino hepático. Las venas portales terminales (en negro), entregan sangre más oxigenada a los hepatocitos adyacentes ubicados en la zona 1. Las venas centrales reciben sangre con menos oxígeno desde la zona 3. La zona 2 es una zona intermedia.
	Microscopía electrónica de barrido de un acino hepático de rata Se han señalado en colores las tres zonas funcionales: en rojo la zona I, en violeta la zona II y en azul la zona III.

2. Hepatitis alcohólica. Tiene diferentes grados según su gravedad y la expresión morfológica de todos sus elementos simultáneamente es relativamente rara. Es habitual encontrar elementos de hepatitis alcohólica en una cirrosis establecida.

a) El aumento de volumen hepatocitario que contribuye a la hipertensión portal, es común y se debe a un aumento de la síntesis de proteínas. Los nucleos son pequeños e hipercrómicos. Habitualmente existe cierto grado de infiltración grasa.

A: Hígado normal. Arquitectura trabecular conservada. Nótese la presencia de sinusoides de aspecto normal. B: Hígado en un alcohólico. Obsérvese la desaparición de los sinusoides por aumento de volumen de los hepatocitos, especialmente en ausencia de infiltración grasa alrededor de la vena central.

b) Los cuerpos hialinos de Mallory son inclusiones citoplasmáticas rojo púrpura en la hematoxilina-eosina. Corresponden la mayor parte a filamentos intermedios adheridos entre ellos y son el paso que precede a la destrucción celular. Es habitual ver que la célula que contiene Mallory esta rodeada por polimorfonucleares.

c) La presencia de megamitocondrias, se aprecia como inclusiones globulares. No son criterio de mal pronóstico.

d) Depósito de colágeno. Se ubica en la zona 3 y es un hallazgo habitual. La fibrosis es perisinusoidal y en ocasiones engloba hepatocitos, esto último también se ha relacionado al desarrollo de hipertensión portal y a una mayor tendencia a evolución a la cirrosis. A microscopía electrónica es dable observar la colagenización del espacio de Disse, que reduce el contacto del hepatocito con el plasma y rigidiza el area sinusoidal restringiéndola.

Daño hepático por alcohol. A gran aumento, se observa que la fibrosis (en azul) infiltra los sinusoides que rodean la vena central, englobando hepatocitos (Masson).

Microscopía de barrido de hígado normal. Se observa dos sinusoides (S). CK: Célula de Küpffer. CE: Célula endotelial. La flecha señala su nucleo. Obsérvese las fenestras por donde asoman las microvellosidades hepatocitarias. ED: Espacio de Disse.

Microfotografía electrónica En el espacio de Disse, entre las células sinusoidales y los hepatocitos, se observa depósito anormal de fibras colágenas (flechas).

e) Las lesiones venulares incluyen la esclerosis perivenular central y a veces lesiones oclusivas en venas centrales o mas raramente en venas portales terminales. Hay algunos casos de cirrosis en que ésta se desarrolla a continuación del establecimiento de una fibrosis perivenular central, sin aparente inflamación ni necrosis.

Vena central rodeada por fibras colágenas abundantes (en azul). La fibrosis está mal delimitada y se extiende irregularmente hacia el resto del lobulillo (Masson).

3. Cirrosis. Clásicamente se la describe de tipo micronodular. Sin embargo, cualquier etiología puede llevar a los distintos tipos anatómicos de cirrosis. Característicamente, la distorsión de la arquitectura es de gran magnitud y difícilmente se reconocen venas centrales. El hallazgo habitual es que coexista cierto grado de cirrosis, con mayor o menor fibrosis, con cierto grado de hepatitis alcohólica, con mayor o menor inflamación y necrosis. La presencia de grasa en grado variable, es un hecho común.

Cirrosis hepática. Corte macroscópico de un hígado cirrótico. El tinte amarillo parduzco se debe a un acentuado componente de esteatosis.

Cirrosis hepática. Corte histológico a bajo aumento. Bandas colágenas (en azul), delimitan nódulos de parénquima hepático de tamaño variable. Las áreas claras corresponden a infiltración grasa intracelular (Masson).

Confirmación de la etiología alcohólica en el DHC

• No hay marcadores de laboratorio que ayuden a confirmar la etiología alcohólica en cirrosis.
• El antecedente anamnéstico es de gran valor, sólo cuando es positivo.
• La concentración de alcohol, en sangre u orina, confirman la ingesta aguda, no el daño por alcohol.
• El hallazgo de ASAT sobre ALAT en la sospecha de hepatitis alcohólica, es muy sugerente de dicho diagnóstico.
• La ausencia de dicho hallazgo, no descarta ese diagnóstico.
• La elevación de GGT, sólo sugiere inducción enzimática, la que puede ser por alcohol.
• Sólo la biopsia hepática hace el diagnóstico de hepatitis alcohólica.
• La mayor parte de los pacientes portadores de hepatitis alcohólica son asintomáticos.